Akademik Veri Yönetim Sistemi
Alagöz M. A.(Yürütücü), Reşitoğlu M. T., Algül Ö., Şahan Fırat S., Kuzu B.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2021 - 2023
Rapamisinin memelilerdeki hedefi (mTOR), hücresel metabolizmayı, büyümeyi ve sağ kalımı düzenlediği bilinen bir
protein kinazdır. mTOR farklı protein alt birimleriyle etkileşerek mTOR komplekslerini (mTORK1 ve mTORK2)
oluşturmaktadır.
Grubumuz tarafından yapılan çalışmalarda, benzoksazol-2-il(piperidin-1-il)metanon (BK-1) bileşiği tasarlanmış ve
sentezi gerçekleştirilmiştir. Yapılan aktivite çalışmalarında lipopolisakkarit (LPS) ile aktive edilmiş makrofajlarda tümör
nekroz faktörü-alfa (TNF-α) üretimini arttırdığı, IL-6 üretimini ise büyük ölçüde azalttığı belirlenmiştir. Diğer taraftan,
BK-1 bileşiğinin meme (MCF-7) ve prostat (DU-145) kanser hücrelerine karşı sırasıyla 34,7 nM ve 72,0 nM
konsantrasyonlarda antiproliferatif etkisi belirlenmiştir. Yakın geçmişteki literatür verilerinde inflamasyon ile kanser
arasındaki ilişkinin ortaya konulması, bu iki olayın ortak noktalarından birinin mTOR etkinliğinin olabileceğini de
göstermektedir. BK-1 molekülünün hem inflamasyon hem de antiproliferasyon etki sonuçları, bu bileşik türevlerinin
yeni mTOR inhibitörü olabileceği hipotezini doğurmuştur.
Bu proje kapsamında, BK-1 bileşiğinden hareketle, mTOR inhibitörü yeni türev bileşiklerin tasarlanması,
sentezlenmesi ve yapılacak çalışmalarla mTOR inhibitörü etkilerinin antikanser aktiviteleri ile olan ilişkilerinin
değerlendirilmesi ve yeni bileşik(ler)in geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Proje çalışmaları bileşik tasarım, sentez ve
aktivite tayini süreçlerini içermektedir.
Üç boyutlu yapısı açıklanmış mTOR kristal yapılarından hareketle moleküler docking ve moleküler dinamik (MD)
simülasyon çalışmalarıyla hem retrospektif olarak ligand-protein etkileşimlerinin yapı-etki ilişkisi üzerindeki etkisi
açıklanmaya çalışılacak hem de devam eden sentez çalışmaları ve farmakolojik etki değerlendirilmeleri sonucu elde
edilen bulgular ışığında yeni bileşiklerin tasarımı prospektif olarak gerçekleştirilecektir. Bu sayede geliştirilecek yeni
molekül(ler), ön klinik çalışmalara aday, katma değeri yüksek özgün moleküller olabilecek ve ileri ön klinik çalışmalar
için ileri projeler planlanabilecektir. Bu projenin çıktıları, uluslararası literatüre ve bilimsel gelişime önemli katkılar
sağlayabilecektir.