KARBOKSAMİT SÜBSTİTÜE BENZOKSAZOL ANA YAPISI TAŞIYAN YENİ BİLEŞİKLERİN TASARIMI, SENTEZİ, BİYOLOJİK AKTİVİTELERİNİN ARAŞTIRILMASI VE YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİNİN İNCELENMESİ
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Mersin Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tez Danışmanı: Öztekin Algül
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Özet:
Kanser, dünyada çapında nedeni bilinen ölümler arasında ikinci sırada yer almaktadır ve 2030 yılına kadar kansere bağlı ölümlerin 12 milyona ulaşması beklenmektedir. Günümüzde kanser tedavisinde istenilen başarı düzeyine henüz ulaşılamamış olması nedeniyle yeni ve etkin antikanser aktiviteye sahip ilaç adayı bileşiklerin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Tedavide kullanılan ilaç moleküllerinin modifikasyonları veya farklı ilaçların hibrit yapılarına dayalı molekül tasarımı son yıllardaki etkin yeni ilaç geliştirme yaklaşımlarındandır. Glutarimit ve fitalamit gruplarına sahip talidomit molekülü antikanser aktivitesi iyi bilinen ilaç moleküllerinden biridir. Benzotiyazol-2-aril yapısı taşıyan phortress ise meme kanseri tedavisinde Faz III aşamasında olan bir ilaç adayıdır. Phortress ön ilacı, meme kanser hücrelerinde seçimli apoptoz aktivitesiyle öne çıkmaktadır. Bu iki ilaç molekülünün yapısal modifikasyonu benzoksazol halka sistemi ile olan biyoizoster benzerliğini ortaya koymuştur. Benzoksazol halka sistemini taşıyan çok sayıda ilaç molekülünün tedavide kullanılması bu yapının ilaç adayı olarak iyi bir farmakofor grup olabileceğini göstermektedir. Tez çalışmasında, yapı-aktivite yaklaşımı ve stratejik ilaç geliştirme yöntemleri kullanılarak, yüksek antiproliferatif etki potansiyeline sahip yeni antikanser ilaç adayların geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, talidomit molekündeki fitalamit grubunun benzoksazol yapısı ile, glutarimit grubunun halkalı karboksamit yapısı ile (1. grup bileşikler) ve photress ön ilacının aktif metabolit yapılarındaki benzotiyazol-2-aril yapısının, benzoksazol-2-aril yapısı ile yer değiştirilmesiyle (2. grup bileşikler) antikanser aktiviteye sahip olabilecek yeni ilaç adayı benzoksazol türevi bileşiklerin geliştirilmesi planlanmıştır. İlk iki grup bileşiklerin kapsamlı yapı-etki ilişkileri değerlendirilerek 3. grup bileşikler tasarlanmıştır. Bileşiklerin sentezi tez çalışmaları kapsamında geliştirilen yeni sentez yöntemleri ile gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin antikanser ve ilgili diğer aktiviteleri incelenmiş ve özellikle meme kanseri üzerindeki etkileri detaylı olarak belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlar, 1. grup bileşiklerden BK51 bileşiğinin meme kanserine karşı yüksek yüksek antiproliferatif etkili olduğunu ve kanser hücrelerinde seçimli olarak apoptozu tetiklediğini göstermektedir. 2. Grup bileşiklerden BK89 bileşiğinin kontrol grubundan iki kat daha yüksek antikanser aktiviteye sahip olduğu ve MCF-7 hücrelerini %85 oranında G0/G1 fazında durdurarak yüksek apoptotik etki sergilediği belirlenmiştir. İlk iki grubun moleküler kombinasyonu ile oluşturulan 3. grup ise MCF-7 hücrelerinde hücre döngüsünü yine G0/G1 fazında engelleyerek apoptotik hücre ölümüne neden olmaktadır. Tasarlanan bileşiklerin yapı-etki ilişkileri değerlendirilmesi sonucu, bileşiklerin antikanser ilaç adayı olabilecekleri belirlenmiştir.